Hormon ilaçlarından Kara Kutu uyarısı kalkıyor Bu ne anlama geliyor? Dün ‘ölümcül risk’ denilen şey bugün nasıl bir anda önemsiz oldu?

Menopozda hormon tedavisi, yıllar boyunca hem övüldü hem de eleştirildi. “Kadınlar için bir uzun ömür ilacı mı, yoksa sağlıkları için bir tehdit mi?” tartışmaları hâlâ devam ederken yeni bir gelişme yaşandı.

Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA), geçtiğimiz hafta menopoz için kullanılan hormon replasman tedavisi (HRT) ürünlerindeki "siyah kutu" yani “black box” (meme kanseri, kalp damar hastalığı açısından risk taşır) yazılı uyarı etiketini kaldırma kararını açıklaması kadınlar için büyük bir gelişme oldu. ABD Sağlık Bakanlığı, bu uyarının kaldırılmasının tarihi bir adım olduğunu söyledi.

Sosyal medyada doktorlar ve influencer’lar bu kararı sevinçle kutladılar ancak bazı araştırmacılar, bu adımın fazla hızlı, yeterince net olmayan ve potansiyel olarak zararlı olabileceği konusunda endişelerini dile getiriyor. Pek çok doktor ve araştırmacı genel olarak yerel östrojen ürünlerinden siyah kutu uyarısının kaldırılmasının uzun zamandır gecikmiş bir adım olduğu görüşünde.

Menopoz hormon tedavisi ya da diğer adıyla hormon replasman tedavisi (HRT) bir zamanlar orta yaşlı kadınlarda azalan östrojen seviyeleriyle mücadele etmek için yaygın olarak reçete edilirdi. Ancak 2003 yılında, hükümet destekli Kadın Sağlığı Girişimi (Women’s Health Initiative) çalışmasının ani bir şekilde durdurulmasıyla bu popülerlik hızla azaldı. Çalışma, tedavinin kan pıhtısı, felç ve meme kanseri riskini artırdığına dair işaretler göstermişti.

Bu riskler büyük ölçüde daha yaşlı, menopoz sonrası kadınlarda yoğunlaşmıştı. Ancak bulgular genelleştirilerek tüm kadınlara uygulandı ve bu da 2020 yılına gelindiğinde hormon tedavisi reçetelerinin yalnızca %5’e düşmesine neden oldu.

Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) son açıklaması, birçok kadının “Kim hormon tedavisi almalı, ne zaman ve neden?” sorularını sormasına yol açtı.

Biz de hem bu kararı değerlendirmek hem de kafalarda oluşan soru işaretlerine cevap bulabilmek için Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı Prof. Dr. Murat Arslan ve Uzm. Dr. Kağan Kocatepe ile konuştuk.

HASTALARIN KORKUSUNU VE UZMANLARIN HUKUKİ TEREDDÜTÜNÜ AZALTACAK

Prof. Dr. Murat Arslan, bu kararın yeni yapılan bir çalışmanın sonuçları üzerine alınmış bir karar olmadığını fakat ben bu kararın tıbbın nihayet 20 yıldır bildiğimiz bilimsel gerçeklerle uyumlu hâle gelmesi olarak gördüğünü söyledi ve bunun nedenini şöyle açıkladı:

“2002’de WHI (Women’s Health Initiative) sonuçlarına dayanarak konulan “kara kutu” uyarısı; yaş, menopoza uzaklık, kullanılan preparat tipi ve doz farkı gözetmeden tüm menopoz hormon tedavilerine aynı ağır damgayı vurmuştu. Bu da özellikle 50’li yaşların başındaki sağlıklı kadınlarda tedavinin faydalarını gölgeleyen, abartılı bir risk algısı yarattı.

FDA’nın şimdi bu uyarıyı kaldırıp, bu riskleri prospektüsün metin kısmında daha dengeli ve yaşa göre ayrıştırılmış bir şekilde anlatacak olması, bilimsel konsensüsle daha uyumlu. FDA’in bu kararı hastaların korkusunu ve uzmanların hukuki tereddüt atmosferini azaltacak.”

KÖTÜ ŞÖHRETİNDEN KURTULMASINDA ETKİLİ BİR ADIM

Kara kutu uyarısının kaldırılması, hastaların hormon tedavisine bakışını nasıl değiştirdi? Endişe mi azalttı, yoksa kafa karışıklığı mı yarattı?

Kağan Kocatepe, hormon replasman tedavisinin bugüne kadar milyonlarca kadının şikayetlerinden kurtulmasında faydalı olmuş, benzersiz bir tedavi olduğunu, ancak 2000'li yıllarda, daha çok 60 yaş üstü kadınlarda yapılan bir çalışmanın yeterince analiz edilmeden değerlendirilmesi sonrasında bu tedavinin sanki tüm kadınlarda meme kanseri riskini ve damarsal sorun riskini artırdığı yönünde bir algı oluşturduğunu ve böylece doktorların hastalarına hormon replasman tedavisi vermekten çekinir hale geldiğini, bu nedenle 20 yıldan uzun süren karanlık bir dönemin başladığını ifade etti.

“FDA’nın bu yeni açıklamaları ise HRT’yi kötü şöhretinden kurtarmada etkili bir adım” diyen Kocatepe, doktorların bu tedaviye ihtiyacı olan ve faydasını mutlaka göreceklerini düşündükleri hastalarına daha rahat bir şekilde hormon replasman tedavisi verebileceklerini, hastaların da bunu daha içlerine sinmiş bir şekilde alacaklarını düşündüğünü söyledi.

RİSKİN ORTADAN KALKTIĞI ANLAMINA GELMİYOR

 “FDA’nın kararını, bilimsel yayınların yeniden değerlendirilmesi ve uzmanların görüşleriyle uyumlu bir adım olarak görmeliyiz.” diyen Kocatepe, bunun hormon kullanıldığında riskin ortadan kalktığı anlamında görülmemesi gerektiğinin altını çizdi ve ekledi:

“Biz hekimler olarak yine de herkese ilaç vermek yerine dikkatli bir değerlendirme ve incelemeler sonucunda gerçekten ihtiyacı olanlara hormon replasman tedavisi vermeye devam edeceğiz.”

Lokal ((vajinal) östrojen ve sistemik östrojen nedir?

Lokal östrojen tedavisi genellikle menopozun vajinal kuruluk ve tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları gibi semptom tedavi etmek amacıyla vajinal bölgeye düşük dozda östrojen içeren topikal bir ürün uygulanmasını içerir.

Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi’nde klinik profesör olan Dr. Lauren Streicher, Wall Street Journel’e verdiği demeçte lokal östrojen için reçete verilen kadınların önemli bir kısmının, siyah kutu uyarısını okuyup tedaviyi almaktan vazgeçtiğini, kendisinin de lokal vajinal östrojen için o etiketin baştan beri doğru olmadığını düşündüğünü sözlerine ekledi.

Sistemik östrojen ise vücutta dolaşıma girerek tüm sistemleri etkileyen bir hormon tedavisidir. Daha geniş bir menopoz semptom yelpazesini tedavi etmek için kullanılır. Genellikle estradiol içeren haplar, yamalar, jeller ve spreyler şeklinde uygulanır; rahim kanseri riskini azaltmak için sıklıkla oral progesteron ile birlikte verilir.

Sistemik ve lokal östrojen arasında risk açısından nasıl bir fark var?

Kocatepe, lokal östrojenin, menopozdaki tek şikâyeti idrar yolu sorunları, kuruluk ve ilişkide acı gibi durumlarda düşük dozlarda ve lokal uygulandığında ve özellikle de estradiole göre çok daha zayıf etkisi olan estriol kullanıldığında kana çok az geçtiğinden hemen hemen hiçbir yan etkisi olmadan rahatlıkla kullanılabildiğini belirtti.

Sistemik östrojenin ise ağızdan, kola sürülen jel veya cilde yapıştırılan flaster şeklinde kullanılabildiğini söyleyen Kocatepe, ağızdan alındığında östrojenin önce karaciğerde bazı değişimlere uğrayarak kana geçtiğini, bu değişim sonucu oluşan maddelerin damarsal sorunlarda karaciğere uğramadan direkt kana geçen jel ve flastere göre daha fazla artışa neden olabildiğini sözlerine ekledi.

Prof. Dr. Murat Arslan, iki hormon tedavisi arasındaki farkı hastaları şu şekilde anlattığını söyledi:

“Bir ilacımız var, tüm vücudunuza dolaşarak hem ateş basmalarınızı hem de kemik erimesini azaltabiliyor; öte yandan ilacı kullanmaya başlamadan önce konuşmamız gereken bazı riskleri de olabilir. Bir de sadece vajende çalışan, kana neredeyse geçmeyen çok düşük doz bir östrojen var; bunun kalp, inme veya meme kanseri riskini artırdığı gösterilmemiş. Vajinal ve idrar yollarıyla ilgili şikâyetleriniz için genelde ikinciyi tercih ediyoruz.”

Sistemik östrojen için siyah kutu uyarısının kaldırılması neden tartışmalıydı?

Çoğu doktor, hormon tedavisinin bir tedavi yöntemi olarak yeterince kullanılmadığı konusunda hemfikir. Ancak bazıları, FDA’nın tüm formlardan siyah kutu uyarısını kaldırmakla fazla ileri gittiğini ve daha kapsamlı bir değerlendirme yapılması gerektiğini düşünüyor.

Her sistemik östrojen türü aynı riskleri taşımaz. Örneğin oral östrojen, kan pıhtısı riski açısından daha yüksek bir risk taşır. Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) çalışmasında kullanılan ve at idrarından elde edilen konjuge equine östrojen ise, progesteron olmadan kullanıldığında menopoz sonrası kadınlarda meme kanseri riskini azaltır.

Dr. Lauren Streicher, “Bu östrojen ürünlerinin her biri çok özel risklere ve çok özel faydalara sahiptir. Sınıf etiketlemesi yerine aslında ürün bazlı etiketlemelere ihtiyacımız var.” dedi.

Menopoz Derneği’nin tıbbi direktörü ve Mayo Clinic Kadın Sağlığı Merkezi’nin yöneticisi Stephanie Faubion, “Menopozla ilişkili olası faydaları değerlendirirken, semptomların gerçekten menopozla ilgili olup olmadığını belirlemek önemlidir.” dedi ve ekledi.

“Sadece eklem ağrıları için hormon tedavisine başlar mıyım, hayır. Ruh haliyle ilgili semptomlar için başlar mıyım? Bu semptomların gerçekten hormonlarla ilişkili olup olmadığına ve başka semptomların da eşlik edip etmediğine bağlı. Çoğu zaman bu semptomlar tek başına görülmez. Orta yaşta ortaya çıkan tüm semptomları menopoz ve perimenopoza bağlamada çok dikkatli olmalıyız.”

GEREKSİZ KORKUYU ENGELLEYECEK

Amerikan Kadın Doğum Uzmanları Derneği’nin (ACOG) başkanı Dr. Steven J. Fleischman gibi diğer uzmanlar ise, bu adımın yıllardır hastalarına verdiği tavsiyeleri değiştirmeyeceğini, ancak kadınların gereksiz yere korkmalarını engellemeye yardımcı olabileceğini söylüyor.

“Birçoğumuz siyah kutu uyarısının, hatalı bir çalışmaya aşırı tepki olduğunu düşünüyoruz,” diyen Fleischman. “Bu, herkesin hormon replasman tedavisi alması gerektiği anlamına gelmiyor. Riskler hâlâ mevcut, ancak siyah kutu uyarısı kadınlarda fazladan bir korku yarattı.” dedi.

Sosyal medyada bu konuyla ilgili yoğun bir bilgi akışı var. Sizce kadınlar doğru ve yeterli bilgiye ulaşabiliyor mu?

Sosyal medyaya bir bakıyorsunuz, “Kesinlikle kullanmayın, bir arkadaşım kullandı şöyle oldu, böyle oldu”, diğer bir yere bakıyorsunuz “tamamen yan etkisiz olan ve kola sürülen jel varmış, keşke ben de zamanında kullansaydım o zaman bu duruma düşmezdim” şeklinde korkutucu veya suçluluk uyandırıcı postlarla karşılaşıyorsunuz. Hatta cildi gençleştirdiğine ömrü uzattığına dair mesajlar bile görülebiliyor. 

KADINLARIN ÇOĞU FDA ETİKET AYRINTILARINI BİLMİYOR

Prof. Dr. Arslan, bu kararın henüz çok yeni olduğunu, Türkiye’deki ve hatta dünyadaki kadınların büyük çoğunluğunun, açıkçası daha FDA etiket ayrıntılarını bilmediğini ancak haberi gören ve sonuca odaklanan hastaların “Demek ki yıllardır gereğinden fazla korkutulmuşuz, madem risk sandığımız kadar yüksek değilmiş, o zaman bu tedaviyi olabilirim” diye düşünebileceklerini söyledi ve ekledi:

“Kafa karışıklığı oluşan, “O zaman 20 yıldır niye böyle söylendi?”, “Dün ‘ölümcül risk’ denilen şey bugün nasıl bir anda önemsiz oldu?” gibi sorularla rahatsız olan bir hasta grubu da mutlaka olacaktır ama zaman içerisinde kafalardaki bu soru işaretleri azalacaktır. Uzun vadede, bu kararın hormon fobisini azaltıp daha dengeli bir bakış kazandıracağını, ama kısa vadede mutlaka tartışma ve soru işaretleri yaratacağını düşünüyorum. Tam da bu yüzden, özellikle sosyal medyada alanında uzman ve hekim olmayan kişilerin yaptığı paylaşım ve bilgilendirmelerden uzak durulmalı devletimiz de bu konuda gerekli kontrol ve düzenlemeleri yerine getirmeye devam etmelidir.”

Prof. Dr. Arslan, sosyal medyada menopoz ve hormon tedavisi konusunda iki uç söylem olduğunu, bir uçta hâlâ 2002 manşetlerini tekrar eden; HRT’yi “kesin kanser ve kalp krizi nedeni” gibi gösteren aşırı korkutucu ve tamamen güncel dışı içeriklerin olduğunu, diğer uçta ise HRT’yi adeta sonsuz gençlik iksiri gibi anlatan, hiçbir riskten bahsetmeyen bir grubun olduğunu söyledi. Her iki grubun da atladığı kriterleri şöyle sıraladı:

Sistemik mi, lokal mi?

Ağızdan mı, transdermal mi?

Kadının yaşı, sigara, tansiyon, kilo, aile öyküsü ne?

Mutlak riskler ne kadar?

Bu kadar karmaşık bir konuyu kısa videolarla anlatmaya çalışınca, bazen sonunda kestirmeden hüküm verilen, yanlış ve/veya eksik bilgi ortaya çıkabiliyor. Bunun sonucunda da kadınların önemli bir kısmı ya gereğinden fazla korkuyor. FDA’in aldığı bu kararla birlikte, hekimlerin hukuki yükümlülüklerin azalmasına bağlı olarak, hastaya özel kişiselleştirilmiş tedaviyi vurgulayan bilgilendirici içeriklerin çoğalacağını düşünüyorum.

Dr. Rebecca Thurston, Pittsburgh Üniversitesi Kadın Sağlığı Araştırmaları Dekan Yardımcısı, Kalp ve bilişselsağlık üzerine yapılan çalışmaların karışık sonuçlar verdiğini söyledi “Kültürel olarak, hormon tedavisinin orta yaşlı kadınların yaşadığı tüm sorunları çözmesini istiyoruz, ama hiçbir ilaç bunu tek başına yapamaz,” dedi.

 Kimler sistemik hormon tedavisi almamalı?

Hormon duyarlı kanser geçmişi olan kadınlar ve meme kanserinin çoğu türüne sahip olanlar da genellikle hormon tedavisi almamaları yönünde uyarılır. Bazı meme kanseri uzmanları ve savunucuları, mevcut bilgilendirme şeklinin hastalarını nasıl etkileyeceğinden endişe duyuyor.

Meme onkoloğu olan Dr. Shari Goldfarb, “Bu ilaçlar hastalarımız için güvenli değil. Hastalarımızın gelip bu tedaviyi istemesinden ve bunun meme kanseri nükslerini ve yeni primer meme kanseri vakalarını artırmasından endişe ediyorum.” dedi.

Meme kanseri aile geçmişi ve diğer risk faktörleri olan kadınlar için, doktorlar genellikle ilacın fayda ve risklerini değerlendiren daha ayrıntılı bir görüşme yapar.

ÖSTROJEN-PROGESTERON BİRLİKTE KULLANILDIĞINDA RİSK ARTIYOR

HRT’nin meme kanseri, kalp krizi ve inme gibi riskleri konusunda güncel bilimsel görüş nedir? Bu riskler hangi hasta grupları için daha geçerlidir?

Kocatepe, östrojen-progesteronin birlikte kullanıldığında meme kanseri riskini artırdığını, bazı çalışmalarda rahimleri alındığı için ek progesteron kullanmak zorunda kalmayan ve sadece östrojen kullanan kadınlarda bu riskin daha az olduğunu gösterdiğini, özellikle ailevi ve genetik öyküsü olan kadınlara ileri yaşlarda ve uzun süre kullanıldığında da meme kanseri riski artırdığını söyledi.

Prof. Dr. Arslan ise güncel yaklaşımda iki kritik eşik olduğundan bahsetti ve bu durumu şöyle açıkladı:

“Birincisi kadının 60 yaş altında olması diğeri de menopoza gireli 10 yıldan az olması. Bu pencerenin içinde olan, ek olarak orta-düşük kardiyovasküler riskli kadınlarda, sistemik HRT’nin fayda/zarar dengesi çoğunlukla ilaç lehine. Bu kadınlarda vazomotor semptomlar ve uyku bozuklukları düzeliyor, kemik yoğunluğu ve kırık riski azalıyor. Ayrıca birçok analizde, kalp hastalığı ve tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde azalma işaretleri var."

Meme kanseri açısından tablo kabaca şöyle:

Östrojen progesteron kombinasyonu (özellikle sentetik progestinle) uzun süreli kullanıldığında (genellikle >3–5 yıl) meme kanseri riskinde hafif bir artış görüyoruz. Bu artış, 50–59 yaş arası sağlıklı bir kadında mutlak olarak küçük; obezite, alkol tüketimi ve aile öyküsü gibi faktörlerin etkisiyle kıyasladığınızda neredeyse benzer ya da daha düşük düzeyde. Sadece östrojen kullanılan, rahmi alınmış kadınlarda ise bazı çalışmalarda meme kanseri riskinde hafif azalma bile bildirilmiş durumda.

Kalp krizi ve inme tarafında ise artık “zamanlama hipotezini” benimsiyoruz. Menopozdan <10 yıl sonra veya <60 yaşında başlanan hormon tedavisi; uygun hasta seçildiğinde kalp damar hastalığı ve tüm nedenlere bağlı ölüm açısından nötr veya koruyucu görünüyor. 60 yaşından sonra ya da menopoza girdikten 10–20 yıl sonra ilk kez başlanırsa, özellikle oral preparatlarda inme ve venöz tromboz riski artıyor; bazı serilerde koroner olaylarda da artış görülüyor. Bu nedenle güncel kılavuzlar, mevcut koroner hastalığı, inme, VTE öyküsü, kontrolsüz hipertansiyon veya çok yüksek kardiyovasküler risk puanı olan kadınlarda sistemik HRT’yi ya tamamen önermiyor ya da çok dikkatli ve sınırlı kullanımı savunuyor.

Özetle, risk her kadın için aynı değil. En çok ileri yaşta ilk kez başlanan, uzun süreli, yüksek doz, oral ve sentetik progestin içeren rejimlerde belirginleşiyor; genç ve düşük riskli hastalarda ise bilimsel tablo çok daha olumlu.

Peki kişi 60 yaşından sonra veya menopoza girdikten 10–20 yıl sonra ilk kez hormon tedavisine başlamak isterse ne yapılıyor?

Murat Aslan, böyle bir durumda uyguladıkları prosedür hakkında şu bilgileri verdi:

“Önce kapsamlı bir kardiyovasküler risk değerlendirmesi (tansiyon, kolesterol, diyabet, sigara, aile öyküsü, gerekirse skorlayıcı hesaplamalar) yapılır. Eğer belirgin damar hastalığı, geçirilmiş MI/inme, VTE öyküsü, ileri ateroskleroz bulguları varsa sistemik HRT genellikle tercih edilmez. Non-hormonal tedaviler veya lokal östrojenlerle ilerlenebilir.”

Bilişsel açıdan da sistemik HRT’nin demans riskini ve kognitif gerilemeyi azaltabileceğini gösteren çalışmalar var. FDA metninde de bu vurgulanıyor. Kısacası, 50’li yaşların başında zamanı gelen, sağlıklı bir kadında HRT’yi daha cesur; 60 yaş sonrası ilk kez başlamak isteyen hastada ise çok daha seçici ve temkinli kullanıyoruz.

Bioeşdeğer hormon, daha güvenli veya daha etkili mi?

Biyoeşdeğer, “vücutta üretilenin aynısı” demek olduğuna göre aslında, konjuge östrojenleri bir kenara bırakacak olursak, ki bunlar Türkiye'de şu anda hiç kullanılmıyor, ülkemizde kullanılan östrojenlerin hepsi biyoeşdeğer, yani estradiol içeriyor.

Kocatepe, bu konuda halkın algısının; biyoeşdeğer estradiol’ün “normal estradiol'den” daha az riskli olduğu yönünde ve bunun hiçbir yan etkisi olmayan bir hormon tedavisi olduğunun düşünüldüğünü ama bunun yanlış bir düşünce olduğunu söyledi.

“Sonuçta östrojen östrojendir, biyoeşdeğer de olsa, östrojenin muhtemel tüm yan etkileri burada da da söz konusu olabilir. 'Komşum kullanıyor, arkadaşım kullanıyor, herkes kullanıyor, kola sürülen jel çok doğal ve yan etkisiz' anlayışı çok yanlış.” sözleri ile tüm kadınları uyaran Kocatepe, halkın diğer bir yanılgısının da, biyoeşdeğer hormonunun yurt dışında nispeten yaygın olarak kullanılan, kişiye özel, eczanede hazırlanan farklı bir ilaç olduğunu sandıklarını, ülkemizde de bunu uygulayan eczanelerin olduğunu tahmin ettiğini, ancak dünyanın birçok yerinde bu kullanım şeklinin resmi kurumlarca onaylamış olmadığını söyledi.

Biyoeşdeğer hormon tedavisine başlamadan önce hangi testler yapılmalı?

Kişinin genel sağlık durumu, hormon düzeyleri ve olası risk faktörlerinin dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini, amacın hem tedavinin gerekli olup olmadığını anlamak hem de güvenli ve kişiye uygun bir doz planı yapmak olduğunu belirten Kocatepe, tedavi öncesi hormon testleri, kan biyokimya testleri, mamografi (özellikle 40 yaş üstü için) ve beraberinde meme ultrasonu, jinekolojik muayenenin yapılması gerektiğini, kemiklerin durumunu görmek için (kemik erimesi açından), kemik yoğunluğu ölçümü yapılmasın da faydalı olacağını ifade etti.